РЕГІОСЕЛЕКТИВНІСТЬ АЛКІЛУВАННЯ 2-ОКСО(ТІО)-3-ФЕНІЛ-ТІЄНО[2,3-d]ПІРИМІДИНОНІВ
DOI:
https://doi.org/10.24144/2414-0260.2020.2.69-76Ключові слова:
2-оксо(тіо-)-3-феніл-5, 6, 7, 8-тетрагідро[1]бензо-тієно[2, 3-d]піримідин-4-они, алкілування, регіоселективність, термодинамічно вигідний аніон, енергозберігаючі підходиАнотація
Розробка простих і доступних високо селективних методів синтезу похідних тієно[2,3-d]піримідинів, які оперують нетоксичними реактивами та енергозберігаючими прийомами, є актуальним завданням синтетичної органічної хімії. Серед великої кількості функціональних похідних титульного гетероциклу найбільш цікавими об’єктами для нас є 2-оксо(тіо)-3-феніл-тієно[2,3-d]піримідин-4-они, які містять кілька реакційних нуклеофільних центрів (атоми нітрогену, оксигену та сульфуру), що обумовлює їх амбідентність в реакціях з електрофільними реагентами. Розроблено чимало підходів введення замісників та функціональних груп до системи тієно[2,3-d]піримідину, серед яких найбільш поширеними є реакції алкілування. В попередньому нашому дослідженн ми теоретично спрогнозували реіоселективність перебігу алкілування 2-оксо(тіо)-3-феніл-тієно[2,3-d]піримідин-4-онів та дослідили можливі фактори впливу.
В продовження цього дослідження, з метою надійної валідації отриманих результатів комп’ютерного моделювання нами проведено алкілування титульної гетероциклічної системи низкою алкілуючих реагентів за однакових умов синтезу, які передбачають алкілування найбільш термодинамічно вигідної аніонної форми. В якості вихідних сполук було використано 2-оксо(тіо-)-3-феніл-5,6,7,8-тетрагідро[1]бензо-тієно[2,3-d]піримідин-4-они. Для забезпечення умов алкілування найбільш термодинамічно вигідного аніону вихідні сполуки нагрівали з надлишком гідроксиду калію в середовищі етанолу до повного розчинення. Утворений розчин відповідних калієвих солей охолоджували і витримували при кімнатній температурі, після чого додавали надлишок алкілуючого реагенту і витримували при кімнатній температурі.
В результаті досліджень було розроблено препаративну методику алкілування 2-оксо(тіо-)-3-феніл-5,6,7,8-тетрагідро[1]бензотієно[2,3-d]піримідин-4-онів, яка відповідає засадам зеленої хімії (оперує нетоксичними розчинниками, проста у виконанні та не потребує довготривалого нагрівання). Отримано 16 нових раніше неописаних похідних тієно[2,3-d]піримідину.Посилання
Devinyak O.T., Slivka Mar.V., Slivka M.V., Vais V.M., Lendel V.G., Quantitative structure-activity relationship study and directed synthesis of Thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-diones as mono-carboxylate transporter 1 inhibitors. Med Chem Res 2012, 21, 2263–2272. Doi: 10.1007/s00044-011-9748-4.
Russell R.K., Press J.B., Rampulla R.A., McNally J.J., Falotico R., Keiser J.A., Bright D.A., Tobia A., Thiophene systems. 9. Thienopyrimidinedione derivatives as potential antihypertensive agents. J. Med. Chem. 1988, 31, 1786–1793. Doi: 10.1021/jm00117a019.
Workman P., Clarke P.A., Raynaud F.I., van Montfort R.L.M. Drugging the PI3 Kinome: From Chemical Tools to Drugs in the Clinic. Cancer Res. 2010, 70, 2146–2157. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-4355.
Kozak O.M., Slivka Мar.V., Koval’ G.М., Slivka М.V., Onisko M.Yu., Lendel V.G. Synthesis and biological activity of novel Te-contaiting derivatives of 3-allyl-2-(ethyl)thio-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine. Sci. Bull. Uzhh. Univ. Ser. Chem. 2013, 29(1), 55–60.
Sharga B.M., Krivovjaz A.O., Slivka M.V., Lambruch L.M., Cheypesh A.V., Lendel V.G., Nikolaychuk V.I., Markovich V.P., Synthesis and antimicrobial activity of phenylselenyl tribromide and its fused thienopyrimidine derivatives. FARMACIA. 2016, 64(4), 512–520.
Elmuradov B.Z., Bozorov K.A., Shakhidoyatov K.M. Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ones 1. Condensation of 2,3-dimethyl- and 2,3-tri-, 2,3-tetra-, and 2,3-pentamethylene-7,8-dihydro-pyrrolo[1,2-a]thieno[2,3-d]pyriminidin-4(6H)-ones with aromatic aldehydes and furfural. Chem Heterocycl Comp. 2011, 46, 1393–1399. Doi: 10.1007/s10593-011-0677-4.
Bozorov K., Zhao J.-Yu, Elmuradov B., Pataer A., Aisa H.A., Recent developments regarding the use of thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one derivatives in medicinal chemistry, with a focus on their synthesis and anticancer properties. European Journal of Medicinal Chemistry. 2015, 102, 552–573. Doi: 10.1016/j.ejmech.2015.08.018.
Nie L.F., Huang G., Bozorov K., Zhao J., Niu C., Sagdullaev S.S., Aisa H.A. Diversity-oriented synthesis of amide derivatives of tricyclic thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones and evaluation of their influence on melanin synthesis in murine B16 cells. Heterocyclic Communications. 2018, 24(1), 43–50. Doi: 10.1515/hc-2017-0256.
Vlasov S.V., Osolodchenko T.P., Kovalenko S.M., Chernykh V.P. News of Pharmacy 2014, 80(4), 3–7. Doi: 10.24959/nphj.14.1995.
Vlasov S.V., Osolodchenko T.P., Kovalenko S.M., Chernykh V.P. The study of the antimicrobial activity of the derivatives of 6-(1,2,4-oxadizol-3-yl)- and 6-(2-aminothiazol-4-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ones by the double dilution method. Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. 2019, 17(3), 26–30. Doi: 10.24959/ophcj.19.174072.
Vlasov S.V., Osolodchenko T.P., Kovalenko S.M., Chernykh V.P. Synthesis and the antimicrobial activity of 1-alkyl-5-methyl-3-phenyl-6-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones. Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. 2015, 13(1), 20–24. Doi: 10.24959/ophcj.15.816.
Tkachenko O.V., Vlasov S.V., Kovalenko S.M., Zhuravel’ I.O., Chernykh V.P. Synthesis and the antimicrobial activity 1-n-alkylated derivatives of 3-n-substituted 1H-thieno[3,2-d]pirimidine-2,4-diones. Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. 2013, 11(4), 15–21. Doi: 10.24959/zofh.17.910.
Fizer M., Slivka M., Baumer V., Slivka M., Fizer O. Alkylation of 2-oxo(thioxo)-thieno[2,3-d]pyrimidine-4-ones: Experimental and theoretical study. Journal of Molecular Structure. 2019, 1198, 126858. Doi: 10.1016/j.molstruc.2019.07.105.
Khripak S.M., Plesha M.V., Slivka M.V., Yakubets V.I., Krivovyaz A.A. Synthesis and Reactivity of 1-Bromomethyl-5-oxo-4-phenyl-1,2,4,5,6,7,8,9-octahydro[1]benzothieno-[3,2-e][1,3]-oxazolo[3,2-a]pyrimidin-11-ium Bromides. Russ. J. Org. Chem. 2004, 40(11), 1705–706. Doi: 10.1007/s11178-005-0086-1.
Khripak S.M., Yakubets V.I., Migalina Y.V., Koz'min A.S., Zefirov N.S. Thiazolo(oxazo-lo)thieno[b]pyrimidines. Preparation from 2-allylthio(oxy)thieno[2,3-d]pyrimidines and hydrolysis. Chem Heterocycl Compd. 1989, 25, 347–352. Doi: 10.1007/BF00472400.
Khripar S.M. Synthesis and reactions of thieno[2,3-d]pyrimidines: thesis. … Doctor of Chemical Sciences: 02.00.03. Kiiv, 1991. P. 336. (in Russ.).
Kut M.M., Onysko M.Y., Lendel V.G. Tellurocyclisation of condensed n-alkenyl derivative 4-oxopyrymidine-2-tion. Sci. Bull. Uzhh. Univ. Ser. Chem. 2018, 40(2), 46–48. Doi: 10.24144/2414-0260.2018.2.46-48.
Slivka Mar., Krivovjaz A., Slivka M., Lendel V. Stereoselective synthesis of (E)-halomethylidene[1,3]thiazolo[3,2-a]thieno[3,2-e]pyrimidinium and analogous [1,3]oxazolo[3,2-a]thieno[3,2-e]pyrimidinium halides starting from 3-N-substituted 2-propargylthio(oxy)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ones. Heterocyclic Communications. 2013, 19(3), 189–193. Doi: 10.1515/hc-2013-0036.
Pokhodylo N.T., Matiychuk V.S., Obushak M.D. New convenient synthesis of 2,3-diaminothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivates from substituted alkyl 2-(1H-tetrazol-1-yl)thiophene-3-carboxylates. Tetrahedron. 2008, 64(7), 1430–1434. Doi: 10.1016/j.tet.2007.11.045.
Shyyka O.Y., Pokhodylo N.T., Palchykov V.A., Finiuk N.S., Stoika R.S., Obushak M.D. Cage-Like Amines in the Green Protocol of Transannular Thieno[2,3-d]Pyrimidinone Formation as Promising Anticancer Agents. Chem Heterocycl Comp. 2020, 56, 793–799. Doi: 10.1007/s10593-020-02732-2.
Kim D.G., Gavrilova L.V. Synthesis and properties of the S-, O-, and N-allyl derivatives of aromatic azines (review). Chem Heterocycl Compd. 1997, 33, 1382–1392. Doi: 10.1007/BF02291638.
Kim D.G., Osheko K.Y., Frolova T.V. Halocyclization of 2-allyl(propargyl)sulfanyl-6-aminopyrimidin-4(3H)-ones. Russ J Org Chem. 2017, 53, 1899–1902. Doi: 10.1134/S1070428017120235.
Kim D.G., Kalita E.V., Sharutin V.V., Ovchinnikova I.G., Ezhikova M.A., Kodess M.I., Slepukhin P.A., Vasilenko A.V. Synthesis and halocyclization of 3-cyano-4,6-dimethyl-2-pyridone allyl derivatives. Chem Heterocycl Comp. 2019, 55, 566–572. Doi: 10.1007/s10593-019-02497-3.
Kim D.G., Vershinina E.A., Ovchinnikova I.G., Slepukhin P.A., Ezhikova M.A., Kodess M.I. Synthesis and halocyclization of 4-methylquinolin-2(1H)-one N- and O-methallyl derivatives. Chem Heterocycl Comp. 2018, 54, 977–980. Doi: 10.1007/s10593-018-2374-z.
Slyvka N., Gevaza Yu., Saliyeva L. Electrophilic intramolecular cyclization of 1-(n-alkenyl)-6-methylpyrimidine-2,4-diones. Chemistry & chemical technology. 2018, 12(3), 285–289. Doi: 10.23939/chcht12.03.285.
