СИНТЕЗ N-АЛКЕНІЛ(АЛКІНІЛ)-5,6-ДИМЕТИЛ-2-(ТІОФЕН-2-ІЛ)ТІЄНО[2,3-d]ПІРИМІДИН-4-АМІНІВ ТА IN SILICO ДОСЛІДЖЕННЯ ІНГІБУВАННЯ ХІТИНАЗИ ГРУПИ II (ChtII)
DOI:
https://doi.org/10.24144/2414-0260.2024.2.75-82Ключові слова:
5,6-диметил-2-(тіофен-2-іл)-тiєно[2,3-d]піримідин-4-амін; аліламін; пропаргіламін; молекулряний докінг; in silico; Ostrinia furnacalis.Анотація
Дослідження в області хімії гетероциклічних сполук, зокрема конденсованих піримідинових каркасів, спрямовані на розробку лікарських засобів з різноманітними терапевтичними властивостями. Серед них особливу увагу приділено похідним тієно[2,3-d]піримідину завдяки їхньому потенціалу як кандидатів у лікарських препаратів. У наведеній роботі проведено синтез серії N-алкеніл(алкініл) 5,6-диметил-2-(тіофен-2-іл)-тiєно[2,3-d]піримідин-4-амінів через реакцію амінування відповідного 5,6-диметил-2-(тіофен-2-іл)-4-хлоротієно[2,3-d]піримідину з ненасиченими амінами (аліл-, диаліл-, пропаргіламін), що відкриває перспективи їх застосування в реакціях електрофільної внутрішньомолекулярної гетероциклізації. За допомогою молекулярного докінгу оцінено інгібуючу здатність 5,6-диметил-2-(тіофен-2-іл)-тiєно[2,3-d]піримідин-4-амінів до хітинази ChtII, специфічної для шкідника азійського кукурудзяного метелика Ostrinia furnacalis. Сполукою-лідером виявився N-пропаргіл-5,6-диметил-2-(тіофен-2-іл)тієно[2,3-d]піримідин-4-амін, який продемонстрував найвищу спорідненість до цільового білка (енергія зв'язування -9.09 ккал/моль), що свідчить про його перспективність для подальших досліджень в якості інсектициду.
Посилання
Tocco G., Canton S., Laus A., Caboni P., Le Grice S. F. J., Tramontano E., Esposito F. Dihydroxyphenyl- and Heteroaromatic-Based. Thienopyrimidinones to Tackle HIV-1 LEDGF/p75-Dependent IN Activity. Molecules. 2023, 28, 6700. Doi: 10.3390/molecules28186700.
Kim H., Lee C., Yang J.S., Choi S., Park C.-H., Kang J.S., Oh S.J., Yun J., Kim M.-H., Han G. Structural modifications at the 6-position of thieno[2,3-d]pyrimidines and their effects on potency at FLT3 for treatment of acute myeloid leukemia. Eur. J. Med. 2016, 120, 74‒85. Doi: 10.1016/j.ejmech.2016.05.022.
Yang J.S., Park C.-H., Lee C., Kim H., Oh C., Kang J.S., Yun J., Jeong J.-H., Kim M.-H., Han G. Synthesis and biological evaluation of novel thieno[2,3-d]pyrimidinebased FLT3 inhibitors as anti-leukemic agents. Eur. J. Med. 2014, 85, 399‒407. Doi: 10.1016/j.ejmech.2014.08.001.
Han Q., Yin, Z., Sui J., Wang Q., Sun Y. A Microwave-Enhanced Synthesis and Biological Evaluation of N-Aryl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-amines. J. Braz. Chem. Soc. 2019, 30(7), 1483‒1497. Doi: 10.21577/0103-5053.20190044.
Mustière R., Lagardère P., Hutter S., Deraeve C., Schwalen F., Amrane D., Masurier N., Azas N., Lisowski V., Verhaeghe P., Mazier D., Vanelle P., Primas N. Pd-catalyzed C-C and C-N cross-coupling reactions in 2-aminothieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one series for antiplasmodial pharmacomodulation. RSC Adv. 2022, 12, 20004–20021. Doi: 10.1039/D2RA01687G.
Bosson-Vanga H., Primas N., Franetich J.F., Lavazec C., Gomez L., Ashraf K., Tefit M., Soulard V., Dereuddre-Bosquet N., Le Grand R., Donnette M., Mustière R., Amanzougaghene N., Tajeri S., Suzanne P., Malzert-Fréon A., Rault S., Vanelle P., Hutter S., Cohen A., Snounou G., Roques P., Azas N., Lagardère P., Lisowski V., Masurier N., Nguyen M., Paloque L., Benoit-Vical F., Verhaeghe P., Mazier D.A New Thienopyrimidinone Chemotype Shows Multistage Activity against Plasmodium falciparum, Including Artemisinin-Resistant Parasites. Microbiol. Spectr. 2021, 9, e0027421. Doi: 10.1128/Spectrum.00274-21.
Cipriano S. S., Maluf S. E. C., Kut M., Ferrara T. F., Azevedo M. F., Carmona A. K., Onysko M., Cunha R. L. O. R. Characterization of novel tellurium-functionalized fused heterocyclic systems with antimalarial activity in vitro. Drug Discovery for Neglected Diseases International Congress. Buenos Aires, Argentina. 2018, 195.
Magoulas G.E., Kalopetridou L., Ciri´c A., Kritsi E., Kouka P., Zoumpoulakis P., Chondrogianni N., Sokovi´c M., Prousis K.C., ´Calogeropoulou T. Synthesis, biological evaluation and QSAR studies of new thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives as antimicrobial and antifungal agents. Bioorg. Chem. 2021, 106, 104509. Doi: 10.1016/j.bioorg.2020.104509.
Bekhit A.A., Farghaly A.M., Shafik R.M., Elsemary M.M.A., Bekhit A.E.A., Guemei A.A., El-Shoukrofy M.S.; Ibrahim T.M. Synthesis, biological evaluation and molecular modeling of novel thienopyrimidinone and triazolothienopyrimidinone derivatives as dual anti-inflammatory antimicrobial agents. Bioorg. Chem. 2018, 77, 38–46. Doi: 10.1016/j.bioorg.2017.12.028.
Pisal M.M., Nawale L.U., Patil M.D., Bhansali S.G., Gajbhiye J.M., Sarkar D., Chavan S., Borate H.B. Hybrids of thienopyrimidinones and thiouracils as anti-tubercular agents: SAR and docking studies. Eur. J. Med. Chem. 2017, 127, 459–469. Doi: 10.1016/j.ejmech.2017.01.009.
Miwa K., Hitaka T., Imada T., Sasaki S., Yoshimatsu M., Kusaka M., Tanaka A., Nakata D., Furuya S., Endo S., Hamamura K., Kitazaki T. Discovery of 1-{4-[1-(2,6-Difluorobenzyl)-5- [(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl}-3-methoxyurea (TAK-385) as a Potent, Orally Active, non-peptide antagonist of the human gonadotropin-releasing hormone receptor. J. Med. Chem. 2011, 54 (14), 4998–5012. Doi: 10.1021/jm200216q.
Szkudlinski M. W. Challenges and opportunities of trapping ligands. Mol. Pharmacol. 2007, 72 (2), 231–234. Doi: 10.1124/mol.107.038208.
13. Porvasnik S. L., Germain S., Embury J., Gannon K.S.; Jacques V.; Murray J.; Byrne B. J.; Shacham S.; Al-Mousily F. PRX-08066, a novel 5-hydroxytryptamine receptor 2B antagonist, reduces monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension and right ventricular hypertrophy in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010, 334 (2), 364–372. Doi: 10.1124/jpet.109.165001.
Hasler W. L. Serotonin and the GI tract. Curr. Gastroenterol. Rep. 2009, 11, 383–391. Doi: 10.1007/s11894-009-0058-7.
Kim H., Lee C., Yang J.S., Choi S., Park C.-H., Kang J.S., Oh S.J., Yun J., Kim M.-H., Han G. Structural modifications at the 6-position of thieno[2,3-d]pyrimidines and their effects on potency at FLT3 for treatment of acute myeloid leukemia. Eur. J. Med. 2016, 120, 74‒85. Doi: 10.1016/j.ejmech.2016.05.022.
Chen W., Zhou Y., Yang Q. Structural dissection reveals a general mechanistic principle for group II chitinase (ChtII) inhibition. J. Biol. Chem. 2019, 294, 9358‒9364. Doi: 10.1074/jbc.RA119.007812.
Gewald K., Schinke E., Böttcher H. Heterocyclen aus CH-aciden Nitrilen, VIII. 2-Amino-thiophene aus methylenaktiven Nitrilen, Carbonylverbindungen und Schwefel. Chem. Ber. 1966, 99(1), 94‒100. Doi: 10.1002/cber.19660990116.
Morris G. M., Huey R., Lindstrom W., Sanner M. F., Belew R. K., Goodsell D. S., Olson, A. J. Autodock4 and AutoDockTools4: automated docking with selective receptor flexiblity. J. Comp. Chem. 2009, 16, 2785‒2791. Doi: 10.1002/jcc.21256.
Avogadro: an open-source molecular builder and visualization tool. Version 1.XX. http://avogadro.cc.
Biovia DS (2021) Discovery studio visualizer, Release 2021, San Diego: Dassault Systemes.
